Fue construida entre los años 1600 a 1620, está ubicada frente al parque central de la ciudad. Aquí fue venerada la milagrosa imagen del Señor de Esquipulas hasta el año 1758 que fue inaugurado el santuario a donde se trasladó.

Su atrio está delimitado por 6 columnas o pilastrones frente al parque de la Municipalidad hacia el Poniente, unidas por un albardón macizo que sirve de respaldar a la banqueta que da frente al parque, uniendo además las paredes laterales o tapiales que circundan el atrio de la citada Iglesia, la cual, a iniciativa del párroco de turno y autorización del Instituto de Antropología e Historia, fue restaurada en el transcurso de los años 1997 al 2003, así como fue remodelada la Casa donde funcionan las oficinas parroquiales para lo cual se contó con la ayuda de los fieles, personas altruistas e instituciones.

La Iglesia Santiago es la cuna de todas las costumbres católicas de Esquipulas, es el Centro de La Parroquia de Santiago.

El 4 de enero de 1759 el Capitán General Alonso de Arias y Moreno determinó que la Fiesta Patronal del municipio se celebrara en honor a Santiago Apóstol del 22 al 26 de julio de cada año. En la actualidad esta celebración se extiende hasta el día 28 de julio y en ella participan los principales gremios existentes, adjudicándoles un día a cada uno, los cuales realizan actividades religiosas, culturales, sociales y deportivas.